臨床前階段
在臨床前階段，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是比較寬松的，因此對工藝的要求也比較低。該階段的原料藥工藝主要追求更快地提供研究所需的化合物，一般來說這個階段的工藝有著不追求成本控制、快速交付以及產(chǎn)量較小的特點。其制得的先導(dǎo)化合物被用于進行一系列非人體的藥學(xué)及藥理毒理研究。
臨床Ⅰ期
在臨床Ⅰ期階段的原料藥工藝開發(fā)過程中，主要關(guān)注以下幾個方面：1、保證產(chǎn)品的質(zhì)量及產(chǎn)品交付，通常會通過對產(chǎn)品及最后中間體的研究找到關(guān)鍵工藝控制點；2、篩選出可持續(xù)優(yōu)化的路線；3、重點優(yōu)化GMP步驟以確保工藝的穩(wěn)定性及其環(huán)境友好性；4、進一步收集工藝參數(shù)及產(chǎn)品信息，為下一階段的研發(fā)提供數(shù)據(jù)。
臨床Ⅱ期
在臨床Ⅱ期的原料藥工藝開發(fā)過程中，工藝優(yōu)化主要集中在以下幾個方面：1、交付原料藥；2、盡可能早地確定產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)及其控制方案；3、提出關(guān)鍵中間體的控制指標(biāo)；4、盡可能早地確定GMP步驟的起始物料及其標(biāo)準(zhǔn)與控制方案；5、需要能對關(guān)鍵步驟給出一定的工藝說明，例如關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)；6、對特定關(guān)鍵雜質(zhì)進行追蹤和剔除研究；7、開始比較系統(tǒng)地考慮產(chǎn)品包裝問題，如產(chǎn)品吸收性、包裝兼容性等。
臨床Ⅲ期
在進入到臨床Ⅲ期的原料藥工藝開發(fā)后，這一階段的工藝主要有以下幾個目的：1、交付質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品及驗證工藝的可持續(xù)生產(chǎn)；2、進一步研究產(chǎn)品質(zhì)量屬性及質(zhì)量控制；3、進一步研究工藝參數(shù)及其關(guān)系。
原料藥工藝論證及驗證
而為了確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量及其工藝的穩(wěn)定性，工藝的設(shè)計及論證就變得愈發(fā)重要。這就需要對工藝進行全面的映射和風(fēng)險評估，其中映射又可以分為對工藝參數(shù)與設(shè)置的映射（評估各個參數(shù)對產(chǎn)品屬性的影響）以及對雜質(zhì)的映射（雜質(zhì)來源、雜質(zhì)的剔除、雜質(zhì)控制指標(biāo)的設(shè)置依據(jù)等）。而風(fēng)險評估更是需要對整個工藝進行總結(jié)，指明工藝的設(shè)計空間以及工藝控制的策略。
ICPA平臺與工藝研發(fā)
在上文提到的原料藥開發(fā)過程中，如果我們能夠在合成反應(yīng)過程中對反應(yīng)特征參數(shù)進行實時監(jiān)測無疑能夠幫助研究人員更快、更好地進行工藝開發(fā)和優(yōu)化。原位表征和過程分析（ICPA）平臺集成了功能強大的原位、實時測試能力。例如，可以通過在線分子光譜儀實時分析反應(yīng)體系的組分信息及含量變化；可以利用在線粘度計、在線顆粒度、在線PH計等儀器測定體系粘度、顆粒度和PH值等參數(shù)變化；利用反應(yīng)量熱儀測定反應(yīng)放熱速率、絕熱溫升、物料累積等熱安全數(shù)據(jù)。上述測試手段和數(shù)據(jù)將幫助試驗人員進行反應(yīng)過程分析、機理研究和風(fēng)險評估，并從安全、質(zhì)量、成本等維度快速、高效地進行原料藥合成工藝優(yōu)化。
